专访传奇生物范晓虎：攻坚实体瘤，开发通用疗法，从根本上提高细胞疗法的可及性
三十多年来，CAR-T 细胞疗法一步步从学术圈走向产业界和临床治疗中。2017 年，美国 FDA 相继批准了诺华和 Kite Pharma 的两款 CAR-T，这为细胞治疗的产业化按下了 “加速键”，这一年被视为肿瘤免疫细胞治疗元年。
自此，全球细胞疗法研发进入了蓬勃发展期，中国在 2021 年连续批准了两款 CAR-T，国内抗肿瘤疗法开始进入细胞治疗时代。
“一年内两款 CAR-T 疗法实现商业化，这是国内细胞疗法领域的一个标志性的里程碑。两款 CAR-T 获批，也意味着细胞治疗领域打通了 CAR-T 从临床研发、生产到商业化运营的路径。未来，国内细胞疗法领域或将进入良性循环，整个细胞治疗上中下游的供应和协同生态也会逐步建立和完善起来。” 范晓虎博士对国内细胞治疗的发展前景信心满满。
图 | 传奇生物首席科学官范晓虎博士（来源：受访人提供）
范晓虎是肾脏移植临床医生和 B 细胞应用免疫学与基因治疗领域的知名专家，在 B 细胞免疫和器官移植领域造诣颇深，在基因治疗领域拥有近 20 年研发经验。2014 年，范晓虎加入金斯瑞集团，而后出任传奇生物 CSO，重点负责传奇生物的研发工作。今年，他还获得生命科学媒体 Endpoints News 评选的 “全球 Top20 药物研发领袖” 荣誉，颁奖词是中国首个成功出海 CAR-T 的主要发明人。
颁奖词中所提及的 CAR-T 也就是传奇生物自主研发的靶向 BCMA 的 CAR-T 细胞疗法西达基奥仑赛（Cilta-cel），用于治疗成人复发或难治性多发性骨髓瘤 (R/R MM)，截至目前该疗法已经分别向美国 FDA 和欧洲 EMA 递交上市申请，均已获受理，并于 12 月完成向日本提交新药申请。最新数据显示，在两年的随访时间内，Cilta-cel 的客观缓解率达 98%，严格意义上的完全缓解率为 83%，中位无进展生存期（PFS）是 22.8 个月。
98% 的背后有什么样的故事？传奇生物下一步的研发布局方向是什么？
近日，生辉联系到了范晓虎，他向我们坦露了 Cilta-cel 从立项到递交上市申请的历程，以及传奇生物未来的研发规划。
历时 7 年：从立项到递交 BLA
Cilta-cel 从立项到向 FDA 递交 BLA（生物制品许可申请），传奇生物大概花了 7 年时间。回顾 BCMA CAR-T 的研发历程，范晓虎坦言，“无论是研发时间，还是安全性和疗效，现在回想起来，这一切都有点不可思议。”
可以说，Cilta-cel 项目的发展历程就是传奇生物的 “发家史”，其中艰难唯有亲身参与者才能感同身受。与此同时，范晓虎本人在科研、临床上的丰富经验也为传奇打破研发困境提供了助力。
范晓虎曾是器官移植领域的临床医生，后赴日留学从事器官移植保存、免疫耐受诱导等转化应用研究。2000 年之后，他在器官移植领域做出了重大突破，首次阐明了人类 B 细胞免疫耐受机制。2006 年前后，他见证了基因治疗的低迷停滞期，又察觉到了细胞疗法在肿瘤领域的潜力。
“我一直都想做基因和细胞疗法。” 这也是范晓虎最真实的心声。在科研成果被学界认可后，范晓虎逐渐认识到，想实现学术研究成果的转化，单靠学术界远远不够，需要和产业界资源结合。于是，2014 年决定回国推进转化工作，同年 7 月正式加入金斯瑞，担任抗体蛋白工程部的负责人。
2014 年底，传奇生物正式注册成立，专注于 CAR-T 细胞疗法开发。在一个月内迅速完成了立项、战略、组织架构和人员组成等一系列工作。“当时资金和人才资源有限，我们整个团队发挥了创业精神，招聘员工、自建分子实验室、购买设备、确立研发战略和方法等。七年前，传奇生物只有几个人，实验室是库房改建而来的，设备也是和其他部门共用。”
图 | Cilta-cel 发展重要节点（来源：传奇生物）
“BCMA 靶点在当时还比较冷门，甚至有专家认为 CAR-T 只适用于治疗淋巴瘤和白血病，我们算是第一批布局 BCMA CAR-T 的公司。” 一年后，团队推出了 BCMA CAR-T，申请了一系列专利，开始了研究者发起的临床试验。
2015 年到 2017 年，传奇生物主要是做研究者发起的临床试验，而同一时期，BlueBird Bio 在 2016 年已开展注册临床研究。
转折出现在 2017 年。这一年不仅仅是 CAR-T 细胞元年，也是传奇生物展露头角，用数据证明其创新实力的一年。
2017 年 6 月，传奇生物在 ASCO 年会上公布了这款靶向 BCMA CAR-T 产品的早期数据，在 35 名复发性耐药 MM 患者中，33 名患者出现完全缓解和部分缓解，客观缓解率为 100%。在最早接受治疗的 19 名患者里，14 名达到了严格的完全缓解（sCR），剩下 5 名为部分缓解，其中 4 名的状况非常良好。值得一提的是，该试验中 5 名经治超过 1 年的患者依旧处于 sCR 期。这一组近乎完美的数据，立刻吸引了强生等大药厂的关注，同时，也不可避免引发了外界对数据真实性的质疑和猜测。
为验证数据的真实性和精确度，强生组织一支专业的团队来南京开展调研，那时南京传奇的员工仅有 19 人。经过两个月审慎细致的调研，强生团队做出了最终的判断。2017 年年底，双方签订全球合作和许可协议，共同推进 BCMA CAR-T 的临床开发和商业化。按照协议，强生向传奇生物首付款 3.5 亿美元，创下当时中国药企对外专利授权首付款最大金额记录及合作最优条件。
2018 年 3 月，Cilta-cel 获得 CDE 的临床试验 IND 批件，直接进入临床 II 期阶段，这也是中国历史上第一个 CAR-T 临床试验 IND 批件；2018 年 5 月，获得了 FDA 的 II 期临床试验批件。
截至 2021 年 5 月底，根据双方达成的协议，传奇生物在美国临床试验的第六个里程碑事件已达成，获得杨森 1500 万美元的第六项里程碑款项。
“尽管 FDA 推迟了 PDUFA 时间至 2022 年 2 月 28 日，但是无论我们公司内部、合作方，还是外部投资者，都依然对 Cilta-cel 这款产品充满信心。” 范晓虎表示。
现在，传奇生物正与强生在美国合作开展针对 Cilta-cel 的两项临床 III 期注册临床试验，稳步推进 CAR-T 治疗从末线治疗走向 2-4 线治疗。
提高 CAR-T 细胞疗法可及性
“在 7 年前立项时，我们选择了比较新的靶点，在靶点和适应症上进行了差异化布局。在 CAR-T 的形式上，我们在全球率先提出了双特异性、双表位、多表位 CAR-T，申请了相关知识产权，并把这些概念应用到了实际产品开发中。” 范晓虎说。
随着 Cilta-cel 进入审批阶段，对于范晓虎而言，更多的工作重点是 “What’s Next”—— 带领团队开发兼具安全性和有效性的产品管线。他简单总结为：攻坚实体瘤为主线，开发通用型产品，布局下一代技术，进而提高药物可及性等。比如说，布局了独有的三靶点产品（CD19/CD20/CD22），开发了针对胃癌、肝癌、肺癌等实体瘤的产品，以及多种同种异体细胞治疗平台。
图 | 在研管线（来源：传奇生物）
“7 年前，骨髓瘤是业内的硬骨头，现在实体瘤是业内的硬骨头。我们希望在实体瘤上下最大的功夫，攻克多种实体肿瘤，取得实质性的进展。通过国际会议、交流、产业合作、商业化的合作，推进创新型技术的研发和市场转化应用。” 范晓虎告诉生辉。
实体瘤是 CAR-T 疗法始终没能迈过去的一道坎，包括肿瘤靶点特异性低、免疫抑制性肿瘤微环境，CAR-T 浸润难度大等。其中，胃癌是中国的第二大癌症，患者数量占全球 42.5%，针对早期或进行性胃癌的基本治疗仍以手术为主。
据范晓虎介绍，传奇生物的一个主攻方向是胃癌，针对胃癌的 CAR-T 研发已经获得了一些初步的积极临床数据。所选靶点 Claudin 18.2 是实体瘤的明星靶点，在人体恶性肿瘤中广泛表达，包括胃癌、食道癌、胰腺癌、肺癌和卵巢癌。
开发通用型平台技术是提高药物可及性的另一种方式，也是当前 CAR-T 领域竞争的一大焦点。根据公开信息，传奇生物开发了同种异体 CAR-T 和 CAR-NK 技术平台。
其中免疫排斥以及移植后宿主病是同种异体细胞疗法面临的一大挑战，目前全球的主流作法之一是基因编辑方式，比如说 Allogene、Caribou Biosciences。但是，基因编辑技术最大的问题在于知识产权已经掌握在先入局者，后来者要么专利付费，要么会面临专利侵权风险。此外，基因编辑也存在安全性风险。
“2016 年，布局通用型 CAR-T 时，我们希望能够避免这两大问题。传奇生物开发产品管线和技术的原则建立在尊重知识产权的基础之上，因此下定决心创立自己的知识产权。” 范晓虎说。
然而，绕开基因编辑，完全走出一条不同的路绝非易事。不过，范晓虎是器官移植医生出身，开发通用型 CAR-T 更像是做回了老本行。“我们还是把不可能变成了可能，已经开发出一套专有的非基因编辑通用型 CAR-T 系统，申请了知识专利，并开发出了一系列全球性产品。”
图 | 专有的非基因编辑同种异体细胞疗法平台（来源：传奇生物）
具体来说，这套系统是通过蛋白质水平进行蛋白质功能的调控，而不是通过在基因水平编辑和敲除基因。通过加入一些自行设计的蛋白分子来调控 T 细胞的受体的功能或表达，从而避免异体细胞移植时出现的毒副反应。
不过，范晓虎也表示，系统还需要不断完善和升级改造。
此外，传奇生物也布局了 CAR-NK 等新兴细胞疗法，并开发了基于自主知识产权开发的技术平台。
创新为细胞治疗带来更多机会
1989 年 CAR-T 疗法的概念诞生，随着技术的进步， CAR-T 疗法的不断迭代更新。2017 年，CAR-T 真正从学术圈走向了临床治疗，目前全球已有 6 款 CAR-T 获批上市。2021 年，国内迎来 CAR-T 细胞疗法元年，一年内两款产品实现商业化。
细胞疗法从生产、运营再到商业化的闭环正在不断被打通和验证。
范晓虎认为，产品实现商业化，一方面进一步验证了细胞疗法的治疗潜力和可行性；另一方面，联动了从融资、研发、生产、审批到市场环节，商业化路径的打通，带动了其他环节的转动流通。这会促进行业进入一种良性循环，反过来带动中国在细胞和基因治疗领域更多的创新，激励更多资本进入，积累更多监管经验。
不过，现在上市的 6 款 CAR-T 产品均为自体疗法，需要个性化定制。生产、开发成本非常高，也造成了进入商业化阶段之后相对昂贵的定价。公开资料显示国内上市的两款产品价格约为 120 万元，BMS 的 Breyanzi 出厂价是 410,300 美元，Kymriah 的药品出厂价 475,000 美元。
（来源：malaghan）
“CAR-T 虽然昂贵，但是其在全球范围内获批的关键原因在于带来的巨大临床效益。与传统化疗相比，CAR-T 治疗方案的安全性和有效性更高，同时有可能一次性治愈，实际上能够节省医疗资源和社会成本。我认为，最终能够降低成本的方式就在于创新，这件事情应该一直在路上。”
一方面，可以在产品开发过程中通过创新优化生产工艺，降低生产环节的成本；另一方面，无论是通用型细胞疗法，还是基于 iPSC 的细胞疗法，在控制成本上都具有一定的优势。
以 PD-1 为代表的抗体药类药物已经证明了创新在减低成本、增加可及性的作用。“技术的进步永无止境，每一次科学的进步都会产生一些新的进展，也许在未来几年之内通用型产品也会开始进入到商业化开发后期。”
“总体来说，无论是 CAR-T，还是 CAR-NK、CAR-M 等，我对细胞治疗行业比较乐观。我们现在希望能够像七年前那样，怀着‘但行好事，莫问前程’的心态，保持专注，低调务实，做好产品。” 范晓虎总结道。
-End-
【往期】